同類藥品是否可相互替代的評估準(zhǔn)則

文章轉(zhuǎn)載自：中興通訊公益基金會 衛(wèi)生技術(shù)評估(HTA)中心

作               者：譚延輝、冷美玲

同類藥品的定義有兩種：(1)化學(xué)結(jié)構(gòu)式類似，屬于同一治療類別，具有類似適應(yīng)癥的多個(gè)藥品;(2)化學(xué)結(jié)構(gòu)式不同但具有某共同適應(yīng)癥的多個(gè)藥品，也就是某一適應(yīng)癥下可用來治療的多個(gè)藥品。本文章所探討的是第一種同類藥品，例如：PPI, ACEI, ARB, statin, SNRI, SSRI, Ca++ blocker等。

做同類藥品評估有三個(gè)應(yīng)用方向：

(1)剔除目錄內(nèi)藥品。若幾個(gè)同類藥在下述十個(gè)評估要素的特性/數(shù)據(jù)都很類似，代表這幾個(gè)藥之間可以互換或相互替代，也代表從處方目錄管理的角度，這幾個(gè)藥不需要都存在處方目錄內(nèi)，已在目錄內(nèi)的藥品可刪除幾項(xiàng)，最多只保留兩項(xiàng)存在即可。若某藥品在十個(gè)評估要素有不同的特性/數(shù)據(jù)，代表這個(gè)藥存在差異處，可適用于那差異處的患者，則這個(gè)藥品必須保留在處方目錄內(nèi)。

(2)合理用藥管理方法之一：建立治療性替代(therapeutic interchange)制度[1]。若有五個(gè)原研藥品經(jīng)十要素分析屬可互換同類藥品，其中兩藥品依據(jù)另一方法學(xué)比較特性較差而被刪除，剩下三藥各有其特性可用于不同適應(yīng)癥或特殊病人群，但也另有兩個(gè)適應(yīng)癥這三個(gè)藥品(A, B, C)都相同?？捎媚撤椒▽W(xué)比較這二適應(yīng)癥下哪一個(gè)最優(yōu)秀（安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性等），若A藥最優(yōu)秀，則在這二適應(yīng)癥之下醫(yī)生開了B藥或C藥處方，藥事會可授權(quán)在處方管理系統(tǒng)中自動轉(zhuǎn)為A藥品印在處方單上。若醫(yī)生不同意修正，可強(qiáng)制維持使用原處方藥品，但必須提出充分理由為何不用A藥品。這應(yīng)用方法在美國約1980年代開始使用，由于醫(yī)生集中使用A藥，份額提高后此藥可再議價(jià)得到更低的進(jìn)價(jià)，而使得醫(yī)院節(jié)省更多治療成本而得到更多利潤。此制度1990年代在美國已普遍使用于處方目錄的管理，但在中國國情上到現(xiàn)在還沒開展。

(3)在醫(yī)保上用于首選藥物管理(Preferred drug initiative)[2,3]或參考藥價(jià)(Reference pricing)制度[4]。美國[2]及愛爾蘭[3]等國在醫(yī)保制度上建立首選藥物清單(Preferred drug list)，可能是一類藥中某些藥選出為首選藥物，而其他為非首選藥物(Non-preferred drug)。若醫(yī)生使用非首選藥必須事先申請核準(zhǔn)后才能使用；或在支付費(fèi)用上分類別(tiers)采取不同誘因支付藥品費(fèi)用。而起源于歐洲后來擴(kuò)大采用的參考藥價(jià)制度，是在同類藥品中找出一個(gè)藥品稱為首選藥物，同類藥品中的醫(yī)保支付價(jià)就支付到此藥品的單價(jià)。若醫(yī)生開其他較貴的藥品，則多出于首選藥物的費(fèi)用是由患者自費(fèi)負(fù)擔(dān);若醫(yī)生開其他較便宜藥品，則醫(yī)保支付那較便宜藥品費(fèi)用。一個(gè)英文名稱用于此概念的描述therapeutic maximum allowable cost (治療上最大可支付價(jià))。一篇系統(tǒng)性綜述文章有建議美國也參考此做法[4]，這在中國國情上還沒此管理制度。

因此，若某醫(yī)院藥學(xué)部現(xiàn)有5個(gè)PPI原研口服藥，現(xiàn)考慮刪掉一些，最好只留用3個(gè)在醫(yī)院使用。(1)請?zhí)峁┮粋€(gè)方法學(xué)，能分析探討出哪3個(gè)藥品值得留下，并建議刪除哪些藥品？(2)若必須留下更多藥品在醫(yī)院使用，請?zhí)峁├碛蔀楹卧摿粲枚嘤?個(gè)藥品在醫(yī)院藥品目錄內(nèi)？(3)若要建議最該使用的一個(gè)藥品，請問如何選擇？

若醫(yī)院昨晚從急診室收入一個(gè)腐蝕性食管炎患者住院，這屬于DRGxxx編碼，醫(yī)保僅支付XXXX元，醫(yī)院希望患者住院5天就能控制好病情出院。請問該選擇哪一個(gè)藥物治療患者？劑量/用法應(yīng)如何使用？ 醫(yī)生在臨床路徑上指定使用PPI, 但應(yīng)選擇5個(gè)PPI原研藥中的那一個(gè)藥品治療呢？

藥師要完成上述二場景的用藥選擇任務(wù)，必須(1)先學(xué)習(xí)如何做同類藥之間是否可互換的評估，若可互換才能決定可能刪除的類似藥品，若不能互換則仍必須留在藥品目錄內(nèi)；(2)如何將同類藥做優(yōu)先排序，選出較優(yōu)秀的藥品，確定可刪除的藥品。

本文章主要針對第一項(xiàng)方法學(xué)，Wall[5]提供了一套同類藥品是否類似而可互換的評估標(biāo)準(zhǔn)方法。為了對同類藥品進(jìn)行有邏輯地比較，本文章參考Wall做法再詳細(xì)規(guī)劃十項(xiàng)評估要素（elements）的評估方法學(xué)，而形成一套思考與操作流程（algorithm）。此套評估方法適用于所有的藥品治療類別。其他同類藥的檢討[6]及治療性替代的應(yīng)用[7,8]，都是從這個(gè)基礎(chǔ)評估為出發(fā)點(diǎn)，可從醫(yī)院管理合理用藥的角度出發(fā)去探討應(yīng)用。而如何排出優(yōu)先順序的方法學(xué)不在此文章探討。

下面針對同類藥品的“十項(xiàng)評估要素”分別進(jìn)行闡述。

評估要素一：治療的適應(yīng)癥（Therapeutic indications）

1. 同類各藥品用于治療的主要適應(yīng)癥（經(jīng)藥監(jiān)局批準(zhǔn)者）相同或類似，可繼續(xù)評估要素二條目。

a. 在實(shí)踐場所環(huán)境中，同類藥品的其他或不同的核準(zhǔn)適應(yīng)證不具有臨床顯著差異，即某個(gè)藥品具有不同于其他同類藥品的適應(yīng)證，但這種差異在臨床上不是很重要。則繼續(xù)評估。

b. 同類藥品的其他或不同的核準(zhǔn)適應(yīng)證是具有臨床差異的。某個(gè)藥品具有不同于其他同類藥品的重大適應(yīng)證（針對使用人數(shù)多的適應(yīng)癥、嚴(yán)重疾病患者），這些存在差異的適應(yīng)癥導(dǎo)致在實(shí)踐場所環(huán)境中藥品之間不能進(jìn)行互換。因此特殊藥品不需再評估下去，藥品之間不能發(fā)生互換，類似藥品繼續(xù)評估。

2. 其他在文獻(xiàn)有報(bào)道的未經(jīng)藥監(jiān)局批準(zhǔn)的適應(yīng)證有不同，但：

a. 臨床研究表明，同類藥品治療的上述適應(yīng)癥都是類似的，繼續(xù)評估。

b. 臨床研究表明，同類藥品間存在治療差異。則不能進(jìn)行互換，停止評估。

c. 若尚未有臨床研究來比較各藥品間這些適應(yīng)癥的相似性，不應(yīng)進(jìn)行互換，停止評估。

評估說明：

對于藥品的批準(zhǔn)適應(yīng)癥，可于藥品說明書中查詢獲得。所批準(zhǔn)的藥品適應(yīng)癥臨床上是否為主要適應(yīng)癥，需結(jié)合具體的實(shí)踐場所環(huán)境來判斷。以依諾肝素與達(dá)肝素為例：

對于僅有文獻(xiàn)記載的藥品適應(yīng)癥，首先需檢索各個(gè)藥品治療適應(yīng)癥的相關(guān)臨床研究文獻(xiàn)；在確定藥品具有非藥監(jiān)局批準(zhǔn)的適應(yīng)癥后，進(jìn)一步查閱在這些適應(yīng)癥下藥品之間療效比較的臨床研究文獻(xiàn)，文獻(xiàn)類型可以是藥品的兩兩比較，也可以是所有藥品的一次性比較。文獻(xiàn)檢索均需采用系統(tǒng)性綜述的方式。

所有資料整理匯總為下表所示：

信息來源：藥品說明書，CNKI、萬方、PubMed、Cochrane電子數(shù)據(jù)庫

評估要素二：有效性（efficacy）

1. 藥品之間有效性差異較小

a. 差異不具有臨床意義。所報(bào)告的有效性差異不重要。繼續(xù)評估。

b. 差異具有臨床意義。盡管有效性差異可能看起來相對較小，但在不同實(shí)踐場所中的患者群體（例如醫(yī)院門診/住院患者或老人院患者）之間，這些差異可能很重要。也就是說，不同的實(shí)踐場所會影響藥品之間療效差異是否有意義。比如在某特定的實(shí)踐場所中，A藥與B藥的療效差異是有意義的；而在另一實(shí)踐場所中，這種療效差異就顯得沒那么重要。如果存在這種情形，則藥品之間不能進(jìn)行互換，特殊藥品停止評估，類似藥品繼續(xù)評估。

2. 藥品之間有效性差異較大

其中一種藥品有效性明顯更優(yōu)或更劣。說明各藥品之間不能進(jìn)行互換，特殊藥品停止評估。

評估說明：

經(jīng)過上一要素評估各藥品治療適應(yīng)癥視為相同。接下來需要進(jìn)一步判斷，在這些相同的適應(yīng)癥下，藥品之間的有效性是否類似（即差異不明顯）。

可先檢索是否有已整理過探討同類藥品療效差異的較新文獻(xiàn)或珍珠文件(clinical pearls)。運(yùn)用這些文獻(xiàn)可支持同類藥品有效性是否類似的結(jié)論。若缺乏，需要自己做系統(tǒng)性綜述，可在同一適應(yīng)癥下，根據(jù)PICOS原則分別檢索各藥品的有效性研究文獻(xiàn)。檢索時(shí)不限定對照組，將所有包含待評估藥品作為干預(yù)方案的臨床研究均納入進(jìn)來，提取有效率單臂數(shù)據(jù)以及研究人群基線特征數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)表示例如下：

數(shù)據(jù)提取表示例

此外，還應(yīng)對納入的各項(xiàng)研究進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評讀；根據(jù)質(zhì)量評讀結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。例如將納入全部文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)分析結(jié)果與僅納入中高質(zhì)量文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)分析進(jìn)行比對，同時(shí)展示出來。

以上述整理得到的各藥品的有效率來比較療效大小。有效率數(shù)值上多大的差異在臨床上才視為有意義或顯著，需由評估人員視藥品種類和疾病來評判，并給出相關(guān)依據(jù)。

信息來源：藥品說明書，PubMed、Cochrane、Embase、知網(wǎng)、萬方、維普等電子數(shù)據(jù)庫。

評估要素三：藥品禁忌證（Contraindications）

1. 各藥品在禁忌上的差異相對較小，繼續(xù)評估。

2. 各藥品在禁忌上的差異較大。說明藥品間不能進(jìn)行互換，特殊藥品停止評估。

評估說明：

藥物的禁忌證[2]，與藥物的適應(yīng)證正相反，指藥物不適宜應(yīng)用于某些疾病、情況或特定的人群（兒童、老年人、孕婦及哺乳期婦女、肝腎功能不全者）；或應(yīng)用后會引起嚴(yán)重不良后果，在具體給藥上應(yīng)予禁止或顧忌。對禁止的指征應(yīng)絕對禁止使用；對顧忌的指征應(yīng)盡量不用，改換藥物替代；對慎用的指征是指應(yīng)謹(jǐn)慎小心使用或需密切監(jiān)測使用，在用藥后密切觀察藥物的不良反應(yīng)和身體情況。

通過查詢藥品說明書，整理各藥品的使用禁忌情況，包括禁用和慎用的情形均應(yīng)列出，而后進(jìn)行比較，找出差異之處。藥品之間的禁忌證對比可按如下格式整理。

示例：

 信息來源：藥品說明書（禁忌、注意事項(xiàng)、警示語、孕婦及哺乳期婦女用藥、兒童用藥）

評估要素四：患者群體間應(yīng)用的特別因素（Special patient-population considerations）

1. 藥品間不同患者群體應(yīng)用的差異較小

a. 差異不具有臨床意義。各藥品在藥代動力學(xué)參數(shù)特性上或在特定患者群中（如成人、老人、兒童、孕婦、哺乳期婦女、肝/腎功能異常者）的差異不明顯（沒什么差異，或差異很微?。?。繼續(xù)評估。

b. 差異具有臨床意義。取決于特定實(shí)踐場所中的患者人群，這差異可能是有意義的，則藥品之間不能進(jìn)行互換，特殊藥品停止評估，類似藥品繼續(xù)評估。

例如，注射用艾司奧美拉唑鈉（阿斯利康，原研）在治療胃食管反流病時(shí)，缺乏有活性CYP2C19酶的個(gè)體（慢代謝者）比具有活性CYP2C19的個(gè)體（快代謝者）平均總暴露量（AUC）高很多，平均血漿峰濃度也增加。對于輕中度肝功能損害患者，艾司奧美拉唑代謝可能會減弱；嚴(yán)重肝功能損害的患者代謝率降低，可使艾司奧美拉唑的暴露量增加1倍。說明該藥的這一特性差異（與其他同類藥相比，其他藥沒有這個(gè)特點(diǎn)）是有臨床意義的，因此，此藥有這項(xiàng)特殊性。

2. 藥品間的差異較大

a. 差異不具有臨床意義。藥品間的差異值得注意，但在特定實(shí)踐場所中對于主要患者群體，這些差異可以消除。繼續(xù)評估。

b. 差異具有臨床意義。在特定實(shí)踐場所中，藥品在患者群體相關(guān)因素上的差異很大，無法消除/忽視。此時(shí)不應(yīng)進(jìn)行替代，特殊藥品停止評估，類似藥品繼續(xù)評估。

評估說明：

同類藥品之間的替代主要需考慮處于特定實(shí)踐場所中的不同患者群體，是否會在治療效果上產(chǎn)生差異影響。因此，需要關(guān)注實(shí)踐場所中的有哪些主要患者群體類型與特征，準(zhǔn)確把握同類藥品中的不同藥物對主要患者群體的適用性差別，這種適用性差別可能是由各個(gè)藥品的藥代動力學(xué)特性所導(dǎo)致，這就是評估者需要去搜集的信息。

藥代動力學(xué)參數(shù)比較表，示例如下：

各藥品適用的不同患者人群，示例如下表打勾情形

信息來源：藥品說明書、文獻(xiàn)資料

評估要素五：藥品不良反應(yīng)（ADRs）

1. 發(fā)生率較低的不良反應(yīng)（注：關(guān)注嚴(yán)重不良反應(yīng)，挑選、確定有限個(gè)ADRs）

a. ADRs發(fā)生率差異不具有臨床意義。由于各比較藥品的嚴(yán)重ADRs發(fā)生率較低，且藥品間的ADRs沒有顯著臨床差異（注：情形包括，(1)A藥有某個(gè)不良反應(yīng)而B藥沒有，但該不良反應(yīng)較輕微，不具有臨床意義；(2)A藥和B藥都有某個(gè)不良反應(yīng)，但發(fā)生率的差異臨床上意義不大）。應(yīng)繼續(xù)評估。

（例如服用某藥品后出現(xiàn)腹瀉，但僅發(fā)生一次。并且A藥和B藥都發(fā)生腹瀉這個(gè)不良反應(yīng)，A藥發(fā)生1次，B藥發(fā)生2次，那么A藥和B藥發(fā)生腹瀉的次數(shù)差異在臨床上可認(rèn)為沒什么重大差異）

b. ADRs發(fā)生率差異具有臨床意義。盡管嚴(yán)重ADRs的發(fā)生率較低，但有一種ADR的差異在臨床上有顯著意義（注：情形包括，(1)A藥有某個(gè)不良反應(yīng)而B藥沒有，該不良反應(yīng)具有臨床意義；(2)A藥和B藥都有某個(gè)不良反應(yīng)，但發(fā)生率差異雖小，但屬于極嚴(yán)重ADR具臨床顯著意義）。說明藥品之間不應(yīng)發(fā)生互換，特殊藥品停止評估，類似藥品繼續(xù)評估。

2. 發(fā)生率較高的不良反應(yīng)（注：關(guān)注嚴(yán)重不良反應(yīng)，挑選、確定有限個(gè)ADRs）

a. ADRs差異不具有臨床意義。盡管ADRs的發(fā)生率較高，但藥品間的發(fā)生率差異不顯著，或發(fā)生率的差異只是暫時(shí)的，比如新上市藥品由于使用時(shí)間不長，不良反應(yīng)的發(fā)生率數(shù)據(jù)體現(xiàn)不完全。應(yīng)繼續(xù)評估。

b. ADRs差異具有臨床意義。待評估的藥品之間，有差異的不良反應(yīng)具有實(shí)際臨床影響。（注：情形包括，(1)A藥有某個(gè)嚴(yán)重不良反應(yīng)，但B藥沒有，該不良反應(yīng)具有臨床意義；(2)A藥和B藥都有某個(gè)不良反應(yīng)，且發(fā)生率差異臨床上顯著）。說明藥品之間不能進(jìn)行互換，特殊藥品停止評估，類似藥品繼續(xù)評估。

評估說明：

Drugs.com網(wǎng)站中提供了藥品按“很常見（10%或更多）”、“常見（1%~10%）”、“不常見（0.1%~1%）”、“罕見（0.01%~0.1%）”及“非常罕見（＜0.01%）”五個(gè)等級劃分的不良反應(yīng)信息（查詢路徑：在檢索框中輸入藥品英文通用名或商品名→“Side Effects”→“Healthcare Professionals”），這里將“很常見”和“常見”視為發(fā)生率較高，“不常見”、“罕見”與“非常罕見”視為發(fā)生率較低。

首先，通過資料查詢和咨詢醫(yī)生或臨床藥師，確定對于所評估的這一類同類藥，臨床上普遍需關(guān)注和予以處理的不良反應(yīng)清單（可能大多數(shù)為嚴(yán)重不良反應(yīng)），按發(fā)生率高低等級進(jìn)行分類。然后，對于每個(gè)不良反應(yīng)，通過查詢文獻(xiàn)、藥品說明書、drugs.com網(wǎng)站等，收集各個(gè)藥品的發(fā)生率數(shù)據(jù)（沒有記載該不良反應(yīng)，發(fā)生率上填寫NA），呈現(xiàn)在下表中。

信息來源：藥品說明書、文獻(xiàn)資料、https://www.drugs.com/

評估要素六：藥物相互作用（Drug interactions）

1. 有報(bào)導(dǎo)的藥物相互作用數(shù)量較低（發(fā)生率較低）

a. 各評估藥品分別與若干個(gè)其他藥物之間具有相互作用，不同藥品所具有的相互作用對象（哪些藥）、數(shù)量（與多少個(gè)藥）和危險(xiǎn)分級（嚴(yán)重度）可能都存在差異，比如A藥與M藥具有相互作用、但B藥與M藥不具有相互作用，或者A藥與B藥均和M藥具有潛在的相互作用，但A藥與M藥之間相互作用的危險(xiǎn)分級（見下文解釋）和B藥與M藥之間相互作用的危險(xiǎn)分級不相同。這些差異經(jīng)評估之后發(fā)現(xiàn)在臨床上相差意義不大。應(yīng)繼續(xù)評估。

b. 各評估藥品所具有的藥物相互作用存在差異，且在特定條件下這些差異具有臨床實(shí)際意義。說明藥品之間在這特定條件下不能進(jìn)行互換。

2. 有報(bào)導(dǎo)的藥物相互作用數(shù)量較多（發(fā)生率較高）

a. 各評估藥品有報(bào)導(dǎo)的藥物相互作用數(shù)量較高，但這些相互作用在臨床上的意義不大。繼續(xù)評估。

b. 各評估藥品有報(bào)導(dǎo)的藥物相互作用數(shù)量較高，但這些相互作用在臨床上比較重要。說明藥品之間不能進(jìn)行互換，特殊藥品停止評估，類似藥品繼續(xù)評估。

評估說明：

藥物相互作用（drug interaction，DI）[3]是指病人同時(shí)或在一定時(shí)間先后服用兩種或兩種以上藥物后所產(chǎn)生的復(fù)合效應(yīng)，經(jīng)由吸收、分布、代謝、排除階段或改變藥理效應(yīng)，可使藥效加強(qiáng)或副作用減輕，也可使藥效減弱或出現(xiàn)不應(yīng)有的毒副作用。

對于所比較同類藥品各自與其他藥物具有的相互作用，目前從drugs.com上可找到會與多少藥品產(chǎn)生相互作用的數(shù)據(jù)以及多少藥品在哪個(gè)嚴(yán)重程度的數(shù)據(jù)（嚴(yán)重、中等、輕微），但無法界定“低發(fā)生率”和“高發(fā)生率”兩種類型，且缺乏相互作用發(fā)生速度快慢的數(shù)據(jù)。因此建議不區(qū)分“發(fā)生率較低的相互作用”和“發(fā)生率較高的相互作用”，而是通過將各評估藥品的相互作用藥物信息逐一整理出來（如下表），并結(jié)合這些相互作用的三級嚴(yán)重程度，對各評估藥品的藥物相互作用統(tǒng)一進(jìn)行比較分析，判斷各評估藥品所具有的各類相互作用是否存在差異，以及差異是否具有臨床實(shí)際意義。

藥物相互作用危險(xiǎn)分級共有五類，可將三級嚴(yán)重程度歸納其中：

A 無已知相互作用：無數(shù)據(jù)證明在藥動學(xué)和藥效學(xué)方面有相互作用；

B 無需采取措施：有證據(jù)顯示特殊品種之間可能有相互作用，但臨床意義不大；

C 需監(jiān)測治療：有證據(jù)顯示特殊藥品間存在有臨床意義的相互作用，兩種聯(lián)用的益處大于危險(xiǎn)，屬于輕微等級，合理監(jiān)測以排除可能的副作用，少數(shù)患者可能需要調(diào)整其中一種或幾種的藥物劑量；

D 考慮調(diào)整治療：有證據(jù)顯示特殊藥品間存在有臨床意義的相互作用，屬于中等等級，針對患者個(gè)體化評估聯(lián)用是否有益，為實(shí)現(xiàn)受益和/或最小化聯(lián)用的毒性，必須采取特殊措施，可能包括強(qiáng)化監(jiān)測、經(jīng)驗(yàn)劑量調(diào)整或選擇替代藥物；

X 禁止同時(shí)使用：有證據(jù)顯示特殊藥品間存在有臨床意義的相互作用，屬于嚴(yán)重等級，聯(lián)用的危險(xiǎn)常常大于受益，其配伍常為禁忌。

舉例說明如下：

結(jié)合表格整理的信息，對所有待評估藥品的藥物相互作用的差異程度進(jìn)行評述總結(jié)。評述內(nèi)容可分為兩部分來說：首先是待評估藥品之間共有的藥物相互作用，在危險(xiǎn)分級（或三級嚴(yán)重程度）方面，各藥品之間的差異如何；其次是不同于其他同類藥品的特有藥物相互作用，判斷該相互作用是否具有臨床意義以及危險(xiǎn)程度。

信息來源：藥品說明書，網(wǎng)站drugs.com，文獻(xiàn)資料

評估要素七：患者用藥依從性（Patient Compliance）

1. 影響患者依從性的藥物因素沒有差異，或具有的差異（可能有多個(gè)）能夠提高患者用藥依從性。繼續(xù)評估。

2. 影響患者依從性的藥物因素存在差異，這些差異（可能有多個(gè)）可能妨礙患者用藥依從性。藥品間不應(yīng)進(jìn)行互換，特殊藥品停止評估，類似藥品繼續(xù)評估。

評估說明：

從藥物治療的角度，用藥依從性是指患者按照醫(yī)生指示使用藥物治療方案的執(zhí)行程度。影響藥物依從性的因素眾多，此處只探討與藥物本身相關(guān)的因素。常見的影響用藥依從性的藥物因素包括：

（1）藥物的不良反應(yīng)。判斷是否存在誘發(fā)患者自行停藥、不愿服藥、不足劑量用藥或減少用藥次數(shù)等的藥品不良反應(yīng)，結(jié)合該不良反應(yīng)是否可能對患者工作、生活等造成不便來評價(jià)。例如A藥容易引起嗜睡、乏力，而B藥沒有此不良反應(yīng)，則說明該藥物不良反應(yīng)是阻礙患者用藥依從性的因素之一。

（2）藥物的劑型和給藥方式。判斷待評估藥品的劑型相比其他待評估同類藥品是否具有特殊優(yōu)勢，從而改善患者的依從性。一般來說，內(nèi)服劑型的依從性高于外用劑型；內(nèi)服劑型中，片劑的依從性最高，其次為膠囊劑、糖漿劑、顆粒劑、丸劑；外用制劑中，軟膏劑（包括乳膏）的用藥依從性較好[]。例如普通片劑和分散片（可溶于果汁中服用）對兒童患者來說，后者的依從性更好。

注射劑中，給藥方式分為肌肉注射、皮下注射、皮內(nèi)注射、靜脈注射，靜脈注射又細(xì)分為靜脈推注（一般幾分鐘內(nèi)即注射完成）、靜脈滴注（含滴注時(shí)長）。若待評估各藥品間存在這種差異，也應(yīng)呈現(xiàn)出來并判斷對患者依從性的影響。

若某待評估藥品劑型存在優(yōu)勢，說明藥品間存在的差異。若所有待遴選藥品的劑型均類似，且基本符合適應(yīng)癥的治療特點(diǎn)和需求，說明藥品間沒有差異。

（3）劑量和給藥頻次。對于各藥品，比較患者一次服用的藥物劑量（以“單位劑型的服用數(shù)量”來做比較，即一次服用幾片、幾粒等）和一天內(nèi)的服藥次數(shù)，判斷這些差異是否影響患者用藥依從性。此外，給藥頻次和劑量的差異對依從性的影響程度還視服藥人群的不同（一般成人、兒童、老年人）而不同。如對于幼兒，較低的服藥頻次和劑量對依從性更有利；對普通成人來說，一天1次和一天2次的差異可能影響不大，但一天1次和一天3次的差異可能影響就大。

（4）藥品使用是否存在特殊要求。評估藥品使用時(shí)是否需要特殊培訓(xùn)（如吸入劑、氣霧劑）、是否需要他人幫助（如胃管給藥）、是否需要進(jìn)行過敏試驗(yàn)（如青霉素使用前需做皮試）或特殊檢驗(yàn)。若有待評估藥品具有這些特殊要求，則認(rèn)為妨礙了患者依從性，該藥品不能替換其他同類藥。

（5）其他：在服藥療程上，療程越長，患者依從性越差；在服藥時(shí)機(jī)方面，是否受進(jìn)食影響，分為餐前空腹服、餐中服、餐后服，以及服藥不受進(jìn)餐的影響（即餐前、餐中、餐后均可）；與其他藥物聯(lián)用情況（是指在治療所評估的適應(yīng)癥時(shí)是否需要聯(lián)用）。若某藥有特殊性就可能不適合做替換。

綜合上述因素，比較各評估藥品間的依從性差異，形成評述總結(jié)。

下面以依諾肝素和達(dá)肝素為例進(jìn)行說明：

信息來源：藥品說明書（用法用量） 

評估要素八：治療持續(xù)時(shí)間（Duration of therapy）

1. 需要進(jìn)行短期治療。藥品之間可以進(jìn)行互換。

2. 需要進(jìn)行長期治療。繼續(xù)評估。

評估說明：

在特定適應(yīng)證下，使用不同藥品予以治療的持續(xù)時(shí)間（療程）可能存在差異。療程是針對病情經(jīng)用藥多長時(shí)間后所達(dá)到何種程度療效，然后再決定新的治療方案，稱為一個(gè)療程。疾病或某具體適應(yīng)癥治療的療程時(shí)間對藥品之間的可替代性具有一定影響。對于短期治療的適應(yīng)癥，同類藥品之間的替代相對而言安全風(fēng)險(xiǎn)較??；而需要進(jìn)行長期治療的適應(yīng)癥，若同類藥品之間療程差異大，進(jìn)行同類藥品之間的替代所涉及的風(fēng)險(xiǎn)越大。

例如，對于髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓形成（DVT）的長期預(yù)防，低分子量肝素中只有依諾肝素被批準(zhǔn)用于該適應(yīng)癥的治療，此外也有探究達(dá)肝素用于該適應(yīng)癥的相關(guān)研究，但達(dá)肝素究竟能否與依諾肝素之間發(fā)生替代，還有待進(jìn)一步分析評估。

信息來源：藥品說明書，臨床診療指南

評估要素九：達(dá)類似療效的治療等效劑量（Therapeutically equivalent dosages）

1. 治療等效劑量已知。繼續(xù)評估。

2. 治療等效劑量不清楚。不應(yīng)進(jìn)行藥品間替代。

評估說明：

本項(xiàng)要素的評估前提是待評估藥品之間療效類似（即等效），因此參與本項(xiàng)評估的待評估藥品需選擇條目二療效評估中判定為“等效”的藥品。且取決于藥品有多少種治療劑量。若各藥品在治療某適應(yīng)癥時(shí)只有一種劑量，則該劑量即為等效劑量。一般，藥品的不同劑量最多分為低劑量和高劑量兩種，等效劑量可以界定為A藥的低劑量對應(yīng)B藥的低劑量，高劑量對應(yīng)高劑量。

為獲得所比較同類藥品的治療等效劑量信息，有兩個(gè)途徑：首先是直接從文獻(xiàn)中獲得，此類研究如《Comparative Dose Efficacy Study of Atorvastatin Versus Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin, and Fluvastatin in Patients With Hypercholesterolemia》、《Comparison of the Efficacy and Safety of Rosuvastatin Versus Atorvastatin, Simvastatin, and Pravastatin Across Doses》；若截止目前沒有此類研究，則需要評估人員在條目二評估中所積累的系統(tǒng)性綜述資料基礎(chǔ)上，進(jìn)一步分析得出所比較藥品達(dá)到等價(jià)治療效果的給藥劑量。

根據(jù)參與比較的藥品和服用劑量種類情況，需分別討論：

（1）若只有兩個(gè)藥品進(jìn)行比較，只需看它們頭對頭直接比較的臨床試驗(yàn)中各自使用的劑量即可。

（2）若有3個(gè)及以上數(shù)量的藥品參與比較，且各藥品均只有一種劑量，同樣從各藥品兩兩直接比較的臨床試驗(yàn)中就能獲知治療等效劑量。

（3）若有3個(gè)及以上數(shù)量的藥品進(jìn)行比較，且各藥品均不止一種服用劑量時(shí)，分析過程如下（以他汀類藥物為例）：

現(xiàn)有6種他汀類藥物共22種服用劑量，分別為：

atorvastatin 10mg，20mg，40mg，80mg；

fluvastatin 20mg，40mg，80mg；

lovastatin 10mg，20mg，40mg，80mg；

pravastatin 10mg，20mg，40mg；

simvastatin 10mg，20mg，40mg，80mg；

rosuvastatin 5mg，10mg，20mg，40mg

通過系統(tǒng)性綜述獲得75篇包含上述藥品及相應(yīng)劑量的頭對頭直接比較的臨床試驗(yàn)，由于有些研究包含不止兩種他汀類藥物的對比，所以總共得到145組他汀藥物的成對比較。根據(jù)所提取的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，將各個(gè)他汀藥品不同劑量下的療效指標(biāo)（采用LDL降低的百分比）按下圖形式整理出來：

圖形說明：

1. 橫軸是若干個(gè)由字母與數(shù)字組合形成的藥物標(biāo)簽，表示不同劑量下的各個(gè)他汀類藥物治療方案，A、F、L、P、S、R分別代表atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin和rosuvastatin，字母后面的數(shù)字代表劑量。例如A10表示atorvastatin 10mg。

2. 每個(gè)藥物標(biāo)簽下面的數(shù)字代表包含該類治療方案的成對比較組數(shù)。以A10下面的31為例說明，該數(shù)字說明共有31個(gè)包含atorvastatin 10mg這種干預(yù)方案的臨床試驗(yàn)。

3. 縱軸為LDL降低的百分比，象限中長短不一的豎線代表在所納入研究中LDL降低的幅度范圍，豎線上的點(diǎn)估計(jì)值為將包含該類干預(yù)方案的所有研究進(jìn)行合并分析得到的LDL下降百分比的加權(quán)平均值。以A10為例，在所有包含atorvastatin 10mg的31項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，該藥可降低的LDL百分比范圍為28.9~42%。

根據(jù)圖1，可以看出：①atorvastatin 10mg, fluvastatin 80mg, lovastatin 40mg與80mg以及simvastatin 20mg可使LDL-C降低30~40%；②fluvastatin 40mg, lovastatin 10mg與20 mg, pravastatin 20mg與40mg以及simvastatin 10mg可使LDL-C降低20~30%。這兩個(gè)療效數(shù)值范圍由研究者事先規(guī)定，LDL-C降低值落在該范圍內(nèi)可視為等效（臨床上認(rèn)為10%的差異不算大）。整理如下表：

對于能使LDL-C降低30~40%的各劑量他汀藥物，對相同頭對頭直接比較的研究通過meta分析進(jìn)行合并。例如，有11項(xiàng)研究對atorvastatin 10mg與simvastatin 20mg進(jìn)行了直接比較，在經(jīng)過文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)與異質(zhì)性檢驗(yàn)的前提下，對這11項(xiàng)研究進(jìn)行合并，計(jì)算加權(quán)均數(shù)差WMD作為匯總統(tǒng)計(jì)量。通過查看WMD值檢驗(yàn)療效差異的顯著性。對于能使LDL-C降低20~30%的各劑量他汀藥物，同上操作。數(shù)據(jù)整理后得到表3。

從表3可知，在給定的LDL-C降低幅度范圍內(nèi)，成對比較的他汀藥物（含具體劑量）的療效差異很?。ù蠖鄶?shù)沒有超過10%），驗(yàn)證了前面可視為治療等效的做法。

因此，最后可以得出結(jié)論：Atorvastatin 10mg，fluvastatin 80mg，lovastatin 40/80 mg和simvastatin 20 mg在達(dá)到使LDL-C降低30~40%的治療效果時(shí)是等效的；fluvastatin 40 mg，lovastatin 10/20 mg，pravastatin 20/40 mg和simvastatin 10 mg在使LDL-C降低20%至30%時(shí)效果類似。

信息來源：文獻(xiàn)檢索，系統(tǒng)性綜述

評估要素十：達(dá)到治療效果的時(shí)間（Time to therapeutic effect）

1. 藥品的治療效果即時(shí)顯現(xiàn)。

如果能立即看到所期望的治療效果，可以發(fā)生治療性替代。

2. 藥品的治療效果顯現(xiàn)不即時(shí)，有滯后。

a. 不具有臨床意義。盡管藥品的治療效果顯現(xiàn)相對滯后，但是臨床上對患者的影響很小?？梢园l(fā)生治療性替代。

b. 具有臨床意義。藥品達(dá)到治療效果的時(shí)間過長，對患者造成了臨床影響。不應(yīng)進(jìn)行藥品間替代。

評估說明：

達(dá)到治療效果的時(shí)間即指患者服藥后，血藥濃度達(dá)到最小有效濃度的時(shí)間。

藥品治療起效的時(shí)間越短，進(jìn)行治療性替代的風(fēng)險(xiǎn)越小。若藥品治療起效時(shí)間間隔較長，分兩種情況討論：若起效慢對患者的影響很小，進(jìn)行治療性替代風(fēng)險(xiǎn)相對較小；若起效慢對患者具有一定的影響，那么進(jìn)行治療性替代需謹(jǐn)慎。

信息來源：藥品說明書（藥代動力學(xué)部分可能會提供該條信息的內(nèi)容），咨詢臨床醫(yī)生。

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